Μήκος Τελομερών, δείκτης Βιολογικής Γήρανσης και ο ρόλος της Διατροφής!

Τα άκρα των ανθρώπινων χρωμοσωμάτων προστατεύονται από συμπλέγματα πρωτεϊνών και DNA που ονομάζοναι τελομερή. Ειδικότερα, τα τελομερή αποτελούνται από διαδοχικές επαναλήψεις της αλληλουχίας TTAGGG του DNA και είναι συνδεδεμένα με πρωτεΐνες. Η ύπαρξή τους στο γενετικό υλικό είναι απαραίτητη καθώς:

  • προστατεύουν τα άκρα των χρωμοσωμάτων από σύντηξη και
  • δεν επιτρέπουν στις επιδιορθωτικές πρωτεΐνες του DNA να αντιμετωπίσουν τα τελικά σημεία ενός χρωμοσώματος ως σημεία ρήξης των δύο αλυσίδων της διπλής έλικας.

   Το μήκος των τελομερών είναι ένας δείκτης βιολογικής γήρανσης καθώς μειώνεται φυσιολογικά με το πέρας της ηλικίας, το άγχος, τις λοιμώξεις και τις χρόνιες ασθένειες..

  • Ηλικία: εξαιτίας της ατελούς αντιγραφής των γραμμικών χρωμοσωμάτων από την DNA πολυμεράση, οι τελομερικές επαναλήψεις που βρίσκονται στο τέλος του γενετικού υλικού χάνονται με κάθε κυτταρική διαίρεση.
  • Φλεγμονή: συνοδεύεται από αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό κατά τη διάρκεια λοιμώξεων και ασθενειών με αποτέλεσμα την απώλεια των τελομερικών επαναλήψεων λόγω αυξημένων κυτταρικών διαιρέσεων. Η φλεγμονή επίσης οδηγεί σε οξειδωτικό στρες.
  • Οξειδωτικό στρες: Η χρόνια ύπαρξη έστω και χαμηλών επιπέδων οξειδωτικού στρες μπορεί να προκαλέσει αλλαγές στις βάσεις του γενετικού υλικού και σπάσιμο της μίας εκ των δύο αλυσίδων του DNA σ’ ένα σημείο. Αυτός ο τύπος καταστροφής του γενετικού υλικού συναντάται συχνά στις αλληλουχίες που είναι πλούσιες σε γουανίνη όπως οι τελομερικές ( TTAGGG) οι οποίες φαίνεται να είναι πιο επιρρεπής στον παράγοντα αυτό (του οξειδωτικού στρες). Η απώλεια αυτού του μέρους της αλληλουχίας δεν αποκαθίσταται τόσο αποτελεσματικά – όσο στις κωδικεύουσες αλληλουχίες του DNA – με αποτέλεσμα τα τελομερή να συρρικνώνονται.  H συρρίκνωση αυτή βραχυπρόθεσμα θα επηρεάσει την προστατευτική για το γενετικό υλικό δράση των τελομερών. Η τελομερική δυσλειτουργία σχετίζεται με την ανάπτυξη παθολογικών καταστάσεων που συνδέονται με την ηλικία όπως η νόσος του Parkinson, η νόσος Alzheimer, τα καρδιαγγειακά και ο καρκίνος.
  • Διατροφή: το μήκος και η φθορά των τελομερών επηρεάζονται από τη διατροφή του ανθρώπου. Διάφορα θρεπτικά συστατικά επηρεάζουν το μήκος των τελομερών μέσω μηχανισμών που αντανακλούν το ρόλο αυτών των συστατικών στις κυτταρικές λειτουργίες (π.χ. επιδιόρθωση DNA και διατήρηση χρωμοσωμάτων, μεθυλίωση DNA, φλεγμονή, οξειδωτικό στρες και δράστηριότητα του ενζύμου της τελομεράσης που αποκαθιστά τις τελομερικές αλληλουχίες. Παρακάτω φαίνεται αναλυτικά η επίδραση των διάφορων συστατικών της δίαιτας  καθώς και οι μηχανισμοί που το κάθε συστατικό ασκεί τη δική του επιρροή.

Βιταμίνες & μήκος τελομερών

Φυλλικό οξύ

Η συγκέντρωση φυλλικού οξέος στο πλάσμα συνδέεται με το μήκος των τελομερών. Ειδικότερα, το φυλλικό έχει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ακεραιότητας του DNA καθώς και στη μεθυλίωση του γενετικού υλικού. Η μειωμένη διαθεσιμότητα του φυλλικού επάγει τη λανθασμένη ενσωμάτωση της ουρακίλης στη θέση της θυμιδίνης στο DNA. Με την αντικατάσταση της θυμιδίνης της τελομερικής αλληλουχίας από ουρακίλη συρρικνώνονται τα τελομερή λόγω καταστροφής της δομής του DNA. H διαθεσιμότητα του φυλλικού επίσης επηρεάζει τη μεθυλίωση του DNA. Η χορήγηση συμπληρωμάτων φαίνεται να έχει σημαντική επίδραση στη μεθυλίωση του γενετικού υλικού και να μειώνει τον ρυθμό έκφρασης επιγενετικά ρυθμιζόμενων γονιδίων. Υπάρχουν διάφοροι πολυμορφισμοί σε γονίδια που εμπλέκονται στο μονοπάτι του φυλλικού και επηρεάζουν την ακεραιότητα και τη μεθυλίωση του DNA. O πολυμορφισμός C677T του γονιδίου της μεθυλενο-τετραυδροφυλλικής αναγωγάσης, συνδέεται με υπομεθυλίωση του DNA κάτω από κάποια χαμηλά επίπεδα φυλλικού.  H ανεπάρκεια φυλλικού φαίνεται επίσης να εμποδίζει τη μετατροπή της ομοκυστείνης σε μεθειονίνη με αποτέλεσμα την αύξηση της συγκέντρωσης της ομοκυστείνης και μειωμένη διαθεσιμότητα μεθειονίνης η οποία είναι η πρόδρομος ουσία για το σχηματισμό της s-αδενοσυλμεθειονίνης (SAM) που αποτελεί γενικό δωρητή μεθυλομάδων σε κάθε αντίδραση μεθυλίωσης. Έτσι το φυλλικό , μέσω αυτού του μηχανισμού επηρεάζει τη μεθυλίωση του γενετικού υλικού. Συγκεκριμένα, το ποσοστό μεθειονίνης στο πλάσμα είναι ενδεικτικό των επιπέδων φυλλικού στον οργανισμό και κατ’ επέκταση του μήκους των τελομερών. Η αυξημένη συγκέντρωση ομοκυστείνης συνδέεται με μείωση του μήκους των τελομερών ενώ μεγαλύτερα τελομερή παρατηρούνται εξαιτίας της απώλειας των επιγενετικών ρυθμίσεων ως αποτέλεσμα της υπομεθυλίωσης του DNA.

Βιταμίνη Β12

Η μεθυλίωση της ομοκυστεΐνης σε μεθειονίνη (πρόδρομος της S-αδενόσυλμεθειονίνης) καταλύεται από αντίδραση εξαρτώμενη από την B12. H B12 έχει ρόλο στην παραγωγή μεθυλομάδων στις αντιδράσεις μεθυλίωσης αλλά η συγκέντρωσή της στο πλάσμα και η διαιτητική πρόσληψη αυτής της βιταμίνης ΔΕΝ φαίνεται να συνδέεται με το μήκος των τελομερών. Yψηλές δόσεις B12 παρέχονται στον οργανισμό κυρίως από συμπληρώματα της βιταμίνης αυτής και όχι από πολυβιταμινούχα. Η Β12 έχει αντιοξειδωτικές ιδιότητες καθώς επιδρά στις αντιδραστικές μορφές οξυγόνου ενώ ταυτόχρονα μειώνει την φλεγμονή. Πιο συγκεκριμένα, η αυξημένη συγκέντρωση της βιταμίνης εμποδίζει τη δράση της συνθάσης του νιτρικού οξειδίου. Δηλαδή η Β12 επιδρά τόσο στο μηχανισμό της φλεγμονής όσο και στο μηχανισμό του οξειδωτικού στρες, γεγονός που ίσως μπορεί να εξηγήσει την αύξηση του μήκους των τελομερών σε άτομα που καταναλώνουν συμπληρώματα B12.

Νικοτιναμίδιο

Η θεραπεία ανθρώπινων ινοβλαστών με νικοτιναμίδιο ελαττώνει τη φθορά των τελομερών, αυξάνοντας παράλληλα το αναπαραγωγικό δυναμικό τους στην καλλιέργεια. Το νικοτιναμιδο-αδενίνο-δινουκλεοτίδιο αποτελεί πρόδρομο μόριο για  σύνθεση ενώσεων  που εμπλέκονται στον μεταβολισμό του νουκλεϊκού οξέος, την επιδιόρθωση του DNA και τη συντήρηση της ακεραιότητας  του χρωμοσώματος. Σαν απόκριση σε μια ενδεχόμενη βλάβη του DNA, αυξάνεται η χρησιμοποίηση του νικοτιναμιδο-αδενίνο-δινουκλεοτιδίου.  Το νικοτιναμίδιο, επίσης, έχει τη δυνατότητα να επηρεάσει το μήκος των τελομερών.

Βιταμίνη Α

Το μήκος των τελομερών φαίνεται να έχει θετική συσχέτιση με την διαιτητική πρόσληψη βιταμίνης A και β-καροτενίου. Επίσης η βιταμίνη Α έχει σημαντικό ρόλο στην ανοσολογική απόκριση του οργανισμού με αποτέλεσμα η έλλειψή της να αυξάνει την επιρρέπεια στις λοιμώξεις και κατά συνέπεια να ενισχύεται η πιθανότητα φθοράς των τελομερών. Σε άτομα με έλλειψη ρετινόλης, τα συμπληρώματα δρουν βοηθητικά, αυξάνοντας τη συγκέντρωση της αντιφλεγμονώδους κυτοκίνης ιντερλευκίνης 10 στο πλάσμα. Ωστόσο τα συμπληρώματα δεν φαίνεται να έχουν δοσοεξαρτώμενη σχέση με το μήκος των τελομερών.

 Βιταμίνη D

Η βιολογικά ενεργή μορφή της βιταμίνης (1,25-διϋδρόξιβιταμίνη D3) έχει ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες. Αυτό αντανακλάται στην αντίστροφη σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της βιταμίνης D στο πλάσμα και του φλεγμονώδους δείκτη  CRP. Το μήκος των τελομερών σχετίζεται αρνητικά με τη συγκέντρωση CRP στο πλάσμα. Η προσθήκη 1α,25-διϋδρόξυ-βιταμίνης D3  σε κυτταρική καλλιέργεια: i)μειώνει την έκφραση ενός παράγοντα που επάγει τον πολλαπλασιασμό και ii)ελαττώνει την έκφραση μεσολάβητών της φλεγμονής όπως η ιντερλευκίνη 2 και η γ-ιντερφερόνη.  Συνεπώς η βιταμίνη D εμποδίζει κάποιες πολλαπλασιαστικές ιδιότητες καθώς και την ανάπτυξη φλεγμονής περιορίζοντας τον κύκλο εργασιών των κυττάρων και μειώνοντας τη φθορά του μήκους των τελομερών.

Βιταμίνη C & E

Οι αντιοξειδωτικές ικανότητες των βιταμινών C & E είναι ευρέως γνωστές. Η πρόσληψη αυτών των βιταμινών είτε μέσω διατροφής είτε μέσω συμπληρωμάτων έχει θετική συσχέτιση με την ύπαρξη μεγαλύτερων τελομερών (με δοσοεξαρτώμενο τρόπο ειδικά στις γυναίκες). Η εξαρτώμενη από την ηλικία συρρίκνωση των τελομερών και η μείωση της δράσης των τελομερών σε κυτταρική καλλιέργεια μπορεί να περιοριστούν και να αυξηθεί ταυτόχρονα η διάρκεια ζωής των κυττάρων από προσθήκη φυσιολογικών συγκεντρώσεων βιταμίνης C και Ε στην καλλιέργεια. Στα κύτταρα που επιδρούν σημαντικά οι δύο βιταμίνες, φαίνεται να μειώνονται οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου. Αυτή η διαδικασία μπορεί να περιορίζει την οξειδωτική καταστροφή του τελομερικού DNA, η οποία αλλιώς θα προκαλούσε συρρίκνωση του τελομερούς.

Μέταλλα και μήκος τελομερών

Μαγνήσιο

Το μαγνήσιο απαιτείται για την καταλυτική δραστικότητα μιας ευρείας σειράς από ένζυμα συμπεριλαμβανομένων εκείνων που εμπλέκονται στην αντιγραφή του DNA, την επιδιόρθωση του DNA και σύνθεση του RNA. Η διαιτητική πρόσληψη μαγνησίου έχει αποδειχθεί ότι είναι θετικά σχετιζόμενη με το μήκος των τελομερών σε γυναίκες. Μακροπρόθεσμα η ανεπάρκεια μαγνησίου οδηγεί σε μικρότερα τελομερή σε  κύτταρα που αναπτύχθηκαν σε καλλιέργεια. Αυτή η μείωση στο μήκος των τελομερών κατά τη διάρκεια της ανεπάρκειας μαγνησίου συνοδεύεται επίσης από μια αύξηση οξειδωτικού στρες , η οποία είναι ένας από τους παράγοντες που οδηγούν σε φθορά των τελομερών. Η συγκέντρωση χαμηλού μαγνησίου στον ορό συνδέεται επίσης με υψηλή συγκέντρωση του φλεγμονώδους δείκτη CRP.  Άλλη μια πιθανότητα είναι ότι η μειωμένη διαθεσιμότητα των ιόντων μαγνησίου επηρεάζει αρνητικά την ακεραιότητα του γονιδιώματος. H δέσμευση ιόντων μαγνησίου είναι απαραίτητη για την αποτελεσματικότητα και την πιστότητα της DNA πολυμεράσης. Επιπλέον, το μαγνήσιο είναι αναγκαίο για τη λειτουργία τών ενδονουκλεασών που εμπλέκονται στην επιδιόρθωση της αφαίρεσης βάσεων του DNA και για τη διατήρηση της

δομής των χρωμοσωμάτων. Η ανεπάρκεια μαγνησίου μειώνει την ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA και επάγει χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Ως εκ τούτου, είναι λογικό να υποθέσουμε ότι το μαγνήσιο επηρεάζει το μήκος των τελομερών επηρεάζοντας την ακεραιότητα και την επιδιόρθωση του DNA εκτός από τον πιθανό ρόλο που έχει στο οξειδωτικό στρες και την φλεγμονή.

Ψευδάργυρος

Τα εξαρτώμενα από τον ψευδάργυρο ένζυμα στο κύτταρο, περιλαμβάνουν τις DNA πολυμεράσες, τις RNA πολυμεράσες και τις αντίστροφες μεταγραφάσες.  Η χορήγηση επιπλέον ψευδαργύρου σε κυτταρική καλλιέργεια αυξάνει τη δραστηριότητα της τελομεράσης η οποία είναι μια αντίστροφη μεταγραφάση. Ο ψευδάργυρος είναι απαραίτητος για ενεργοποίηση πολυμεράσης που εμπλέκεται στην επιδιόρθωση του DNA σε σημέια όπου υπάρχει βλάβη στο μόριο. Στους ανθρώπους, η ανεπάρκεια του διαιτητικού ψευδαργύρου φάνηκε να προκαλεί βλάβες στο DNA.  Σε ηλικιωμένα άτομα, το ποσοστό των κυττάρων με κρίσιμα μικρά τελομερή σχετίζεται με μείωση της συγκέντρωσης του ενδοκυτταρικού ψευδαργύρου  και του δεσμευμένου στην πρωτεΐνη μεταλλοθειονίνη ψευδαργύρου . Η ελλειπής σε ψευδάργυρο διατροφή της μητέρας βρέθηκε επίσης να δημιουργεί χρωμοσωμικές ανωμαλίες συμπεριλαμβανομένης της σύντηξης μεταξύ χρωμοσωμάτων στους απογόνους. Ένας από τους λόγους για σύντηξη μεταξύ των χρωμοσωμάτων είναι η απώλεια του καλύμματος των τελομερών από φθορά, η οποία στην προκειμένη περίπτωση θα μπορούσε να οφείλεται σε βλάβη του DNA που προκύπτει από ανεπάρκεια ψευδαργύρου. Ενώ ένας άμεσος ρόλος για τον ψευδάργυρο στην αφαίρεση ROS ή ελεύθερων ριζών δεν έχει αποδειχθεί να υπάρχει, έχει φανεί ότι η διαιτητική ανεπάρκεια ψευδαργύρου σχετίζεται με οξειδωτική βλάβη. Η συμπληρωματική χορήγηση ψευδαργύρου μπορεί να μειώσει το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή. Ο ψευδαργυρος  έχει επίσης βρεθεί ότι  ανταγωνίζεται οξειδωτικά μέταλλα όπως ο σίδηρος για δέσμευση με την κυστεΐνη, αποτρέποντας έτσι τον σχηματισμό ελεύθερων ριζών. Η συμπληρωματική χορήγηση  ψευδαργύρου μειώνει και την επίπτωση των λοιμώξεων,  οι οποίες είναι ένας άλλος παράγοντας που οδηγεί στην φθορά των  τελομερών λόγο υψηλότερου κύκλου εργασιών των κυττάρων. Έτσι, είναι πιθανό ότι ο ψευδάργυρος μπορεί να επιδρά στο μήκος των τελομερών επηρεάζοντας τη δράση της τελομεράσης, την ακεραιότητα του DNA, το οξειδωτικό στρες και την ευαισθησία σε λοιμώξεις.

Σίδηρος

Σε αντίθεση με τις δράσεις των άλλων θρεπτικών συστατικών η χρήση συμπληρωμάτων σιδήρου σχετίζεται με μικρότερα τελομερή. Ο σίδηρος είναι προοξειδωτικός και μπορεί να συνδεθεί με κυστεϊνικά κατάλοιπα πρωτεϊνών με συνέπεια τον σχηματισμό ελεύθερων ριζών υδροξυλίου. Μικρότερα τελομερή έχουν παρατηρηθεί σε καταναλωτές συμπληρωμάτων σιδήρου εξαιτίας της ικανότητας του συγκεκριμένου μετάλλου να ενισχύει την παραγωγή ελεύθερων ριζών και να προάγει το οξειδωτικό στρες. Η πρόσληψη σιδήρου από τη δίαιτα ή από πολυβιταμινούχα συμπληρώματα τα οποία περιέχουν λιγότερο σίδηρο από τα συμπληρώματα σιδήρου δεν συνδέονται αρνητικά με το μήκος των τελομερών.

Άλλα βιοενεργά διαιτητικά συστατικά και μήκος τελομερών

Ω-3 Λιπαρά Οξέα

Η συγκέντρωση ω-3 λιπαρών οξέων στο πλάσμα (εικοσιπεντανοϊκό οξύ και δοκοσοεξανοϊκό οξύ) έχει σχετιστεί θετικά με αυξημένη φθορά του μήκους των τελομερών.  Η συγκέντρωση ω-3 λιπαρών οξέων στο πλάσμα συνδέεται με μειωμένους προφλεγμονώδεις δείκτες και αυξημένους αντιφλεγμονώδεις δείκτες. Δίαιτα πλούσια σε ω-3 φαίνεται να ενισχύει τη δράση αντιοξειδωτικών ενζύμων και να αυξάνει το όριο ζωής. Οι αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές ιδιότητες των ω-3 λιπαρών οξέων μειώνουν τον κυτταρικό κύκλο εργασιών και αποτρέπουν την καταστροφή του DNA λόγω οξείδωσης. Αποτέλεσμα όλων αυτών είναι ο περιορισμός της σμίκρυνσης των τελομερών.

Πολυφαινόλες

Οι πολυφαινόλες του τσαγιού  και των καρπών των σταφυλιών έχει αναφερθεί ότι έχουν αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Συγκεκριμένα η κατανάλωση τσαγιού συνδέεται αρνητικά με δείκτες φλεγμονής . Ίσως αυτός είναι ο λόγος που όσοι καταναλώνουν συχνά τσάι έχουν μεγαλύτερα τελομερή (λόγο του αντιφλεγμονώδους αποτελέσματος) σε σύγκριση με όσους το καταναλώνουν πιο σπάνια. Σε έρευνα έχει επίσης βρεθεί ότι οι πολυφαινόλες των σταφυλιών μέσω της δίαιτας δημιουργούν μια τάση για μεγαλύτερα τελομερή όταν έγινε σύκριση με ομάδες ελέγχου.

Κουρκουμίνη

Έχει ιδιότητες παρόμοιες με την πολυφαινόλη και επάγει τη σύνθεση της αντιοξειδωτικής ουσίας, γλουταθειόνη. Επιπλέον, εμποδίζει την παραγωγή της χυμοκίνης ιντερλευκίνη-8 και τη δράση του μεταγραφικού παράγοντα Nf-kB  ο οποίος μεσολαβεί στη φλεγμονώδη απάντηση. Σε έρευνα που έγινε, φάνηκε ότι η χορήγηση δίαιτας που περιέχει κουρκουμίνη μειώνει την καταστροφή του DNA και δημιουργεί μια τάση για τελομερή μεγαλύτερου μεγέθους σε σύγκριση με αντίστοιχες ομάδες ελέγχου.

 Δίαιτα, τρόπος ζωής και μήκος τελομερών

Ένας υγιεινός τρόπος ζωής με διατροφή υψηλή σε φρούτα και λαχανικά που συνδυάζεται με χαμηλό δείκτη μάζας σώματος και αποχή από το κάπνισμα, έχει σχετιστεί με μεγαλύτερα τελομερή.  Ενώ η χρήση πολυβιταμινούχων συμπληρωμάτων έχει συνδεθεί με μεγαλύτερα τελομερή, μετά από αναλύσεις φάνηκε ότι οι βιταμίνες C & E είναι αυτές που επηρεάζουν το μήκος των τελομερικών αλληλουχιών. Επίσης όσοι χρησιμοποιούν συχνά πολυβιταμινούχα ακολουθούν έναν υγιεινό τρόπο ζωής συνεπώς και αυτός θα μπορούσε να είναι ένας παράγοντας που επηρεάζει τα τελομερή. Επίσης μια δίαιτα με προϊόντα χαμηλών λιπαρών , υψηλή σε ω-3 λιπαρά προερχόμενα κυρίως από ψάρια και ενισχυμένη σε βιταμίνη Ε & C αυξάνει τη δραστηριότητα της τελομεράσης. Όσον αφορά τις διαιτητικές ίνες και άλλα φαγητά προερχόμενα από φυτά μειώνουν τη φλεγμονή. Ίσως για το λόγο αυτό η κατανάλωση ινών που προέρχονται από δημητριακά και προϊοντα ολικής άλεσης σχετίζεται θετικά με το μήκος των τελομερών. H κατανάλωση επεξεργασμένου κρέατος λόγω τις περιεκτικότητάς του σε λίπος και πρωτεϊνη διεγείρει τους φλεγμονώδεις παράγοντες και συνδέεται με φλεγμονώδεις ασθένειες όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου ΙΙ.  Η διατροφή της μητέρας φαίνεται επίσης να έχει ρόλο στην υγεία και τον κίνδυνο για ασθένειες που θα εφανίσουν τα παιδιά ως ενήλικες πλέον. Όταν η μητέρα, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ακολουθεί μια χαμηλή σε πρωτεϊνες δίαιτα αυξάνει την καταστροφή του DNA και επιταχύνει τη συρρίκνωση των αορτικών τελομερών όπως έχει φανεί σε ζωϊκά μοντέλα.

 

Βιβλιογραφία 

1)Ligi, P. (2011). Diet, nutrition and telomere length. Joyrnal of Nutritional Biochemistry. 22:895-901.

2)Elizabeth Blackburn(20 Αυγ 2008) Talks@Google .Βίντεο εκτενούς παρουσίασης των εργασιών της στα τελομερή της βραβευμένης με Νόμπελ Μοριακής Βιολόγου Elizabeth Blackburn (Αγγλικά) >3λ:37δευτ <YouTube (ανακτήθηκε 29 Μαρτίου 2011)

Ευχαριστούμε την Ιακωβίνα Σέργη, Κλινική Διαιτολόγο, για την επιμέλεια του άρθρου!